Conception basée sur les structures
Portefeuille d'outils scientifiques à la fois complet et évolutif visant à prendre en charge la conception basée sur les structures et sur les fragments
Faciliter la découverte de médicaments, de l'identification des touchesà l'optimisation en phase finale
La conception basée sur les structures (SBD, Structure-Based Design) et la conception basée sur les fragments (FBD, Fragment-Based Design) sont des stratégies bien établies dans le développement rationnel de médicaments à petites molécules. La connaissance de la façon dont une petite molécule se lie à une protéine présente des avantages considérables, à la fois en termes de hiérarchisation des composés pour le criblage précoce et en termes d'optimisation de la puissance et de la sélectivité.
BIOVIA Discovery Studio propose un portefeuille complet et évolutif d'outils scientifiques, notamment le logiciel GOLD du Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC), pour soutenir et accompagner les stratégies SBD et FBD, de la découverte des touches (hits) à l'optimisation des têtes de série (leads) en phase finale.
- Préparation
- Criblage
- Score
- Extension
Préparation
- Analyser et préparer les structures 3D (par exemple, PDB, structure radiographique, modèle par homologie) pour la conception SBD
- Créer automatiquement des molécules voisines en fonction de l'empilement des cristaux et analyser leurs interactions
- Prédire les états d'ionisation des résidus au pH choisi
- Identifier et étudier les sites supposés de liaison des ligands
- Préparer des ligands avec un ensemble complet de caractéristiques et calculer les coordonnées 3D
- Générer des conformations à partir des ligands
- Filtrer les ligands en fonction de la ressemblance médicamenteuse, des propriétés moléculaires ou pour supprimer des groupes ou des fonctionnalités indésirables
Criblage
- Procéder à l'identification et à l'optimisation des touches (hits)
- Effectuer un criblage virtuel sur les ligands et les fragments à l'aide du moteur de génération de pharmacophores CATALYST ou des approches d'amarrage LibDock ou CDOCKER
- Procéder à l'amarrage avec GOLD §
- Optimiser in situ les têtes de série à l'aide de transformations des réactions classiques en chimique thérapeutique et de réactifs disponibles dans le commerce
- Déployer des stratégies de « scaffold hopping » ou effectuer des substitutions de groupe R in situ au moyen de fragments moléculaires dérivés de composés disponibles dans le commerce
§ Nécessite une licence Cambridge Crystallographic Data Centre
Score
- Calculer les énergies de liaison à l'aide des méthodes CHARMm MM-PBSA ou MM-GBSA
- Prédire avec précision l'énergie relative de liaison de ligands appartenant à une série de même type à l'aide de la méthode FEP (Free Energy Perturbation)
- Calculer l'énergie libre relative de liaison pour une bibliothèque combinatoire de ligands modélisée par MSLD (Multi-Site Lambda Dynamics)
- Identifier les résidus interactifs importants à l'aide d'un ensemble complet de fonctions de surveillance des interactions non-liantes favorables, défavorables et non satisfaites
- Établir le profil et prioriser le criblage des touches (hits), en optimisant la puissance et la spécificité de la cible
Extension
- Concevoir et optimiser des bibliothèques combinatoires comme nouveaux points de départ d'un criblage plus sophistiqué
- Combiner les scores obtenus avec les analyses QSAR classiques, les empreintes digitales et les descripteurs basés sur la mécanique quantique, puis créer des modèles prédictifs avancés
- Limiter la toxicité à l'aide de TOPKAT et optimiser le profil pharmacocinétique
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