構造ベースの設計

ヒット発見から後期リード最適化まで、創薬研究をサポート

 

 

構造ベースの設計(SBD)と関連するフラグメント・ベースの設計(FBD)は、低分子医薬品の合理的な設計における定評ある戦略です。低分子がどのようにタンパク質に結合するかという知識は、早期スクリーニングにおける化合物の優先順位付けから、活性や選択性の最適化の過程に至るまで、非常に有利な立場をもたらします。Discovery Studio が提供する包括的でスケーラブルな科学ツールは、ヒット発見から後期リード最適化まで、SBD および FBD 戦略をサポートし、支援するように作成されています。

Prepare
  • 3D 構造(PDB、X 線構造、ホモロジー・モデルなど)を解析して SBD 向けに準備
  • 結晶充填に基づいて隣接する分子を自動的に構築し、相互作用を解析
  • 選択した pH で残基のイオン化状態を予測
  • 推定されるリガンド結合部位を特定して解析
  • リガンドの広範な特性や 3D 座標を計算
  • リガンドのコンフォメーションを生成
  • 薬らしさや分子の特性に基づいてリガンドをフィルタリング、あるいは望ましくない官能基や特徴を持つものを除外
Screen
  • ヒット同定と最適化
  • CATALYST ファーマコフォア・エンジン、あるいは LibDock または CDOCKER ドッキング・アプローチのいずれかを使用して、リガンドやフラグメントに対する仮想スクリーニングを実行
  • GOLD でドッキングを実行§
  • 一般的な化学反応変換と市販の試薬を使用して、タンパク質中でリード最適化を実行
  • 市販の化合物から切り出した分子フラグメントを使用してスキャフォールド・ホッピングまたは R グループ置換をタンパク質中で実行


§Cambridge Crystallographic Data Centre からのライセンスが必要

Score
  • MM-PBSA または MM-GBSA CHARMm ベースの手法で結合エネルギーを計算
  • 自由エネルギー摂動(FEP)法を使用して、同種のリガンドの相対的なリガンド結合エネルギーを正確に予測
  • Multi-Site Lambda Dynamics (MSLD)で、リガンドのコンビナトリアル・ライブラリの相対自由エネルギーを計算
  • 望ましい、望ましくない、および満たされていない非結合相互作用モニターの総合的なセットを使用して、相互作用する重要残基を同定
  • スクリーニング・ヒットをプロファイリングして優先度を付け、効能と標的特異性を最適化
Extend
  • 今後のスクリーニングの新しい開始点として、コンビナトリアル・ライブラリを設計して最適化
  • スコアと、従来の QSAR、フィンガープリント、量子力学ベースの記述子を組み合わせて、高度な予測モデルを作成
  • TOPKAT を使用して毒性を最小化し、薬物動態プロファイルを最適化