Strukturbasiertes Design
Umfassendes, skalierbares Portfolio an wissenschaftlichen Tools zur Unterstützung von strukturbasiertem und fragmentbasiertem Design
Unterstützte Wirkstoffforschung von Trefferidentifizierung bis späterer Wirkstoffoptimierung
Strukturbasiertes Design (SBD) und das zugehörige fragmentbasierte Design (FBD) sind bewährte Strategien für das rationale Arzneimitteldesign zur Gewinnung von niedermolekularen Arzneimitteln. Die Kenntnis darüber, wie sich ein kleines Molekül an ein Protein bindet, bietet erhebliche Vorteile, sowohl hinsichtlich der Priorisierung von Verbindungen für die Früherkennung als auch hinsichtlich der Optimierung von Wirksamkeit und Selektivität.
BIOVIA Discovery Studio bietet ein umfassendes, skalierbares Portfolio wissenschaftlicher Tools, darunter GOLD aus dem Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC), um SBD- und FBD-Strategien von der Trefferidentifizierung bis zur Wirkstoffoptimierung in der Spätphase zu unterstützen.
- Vorbereitung
- Screening
- Auswertung
- Erweiterung
Vorbereitung
- Analyse und Vorbereitung von 3D-Strukturen (z. B. Protein Data Bank, Röntgenstruktur, Homologiemodell) für SBD
- Automatische Erstellung von Nachbarmolekülen basierend auf Kristallpackungen und Analyse von deren Wechselwirkungen
- Vorhersage des Ionisationsgrads von Rückständen beim gewählten pH-Wert
- Bestimmung und Untersuchung mutmaßlicher Ligangend-Bindungsstellen
- Vorbereitung von Liganden mit umfangreichen Eigenschaften und Berechnung der 3D-Koordinaten
- Erzeugung von Ligandenkonformationen
- Filterung von Liganden nach ihrer Ähnlichkeit und den molekularen Eigenschaften oder um unerwünschte Gruppen oder Merkmale zu entfernen
Screening
- Trefferidentifizierung und Optimierung
- Führen Sie ein virtuelles Screening an Liganden und Fragmenten durch und verwenden Sie dazu entweder die Engine CATALYST pharmacophore oder die LibDock- oder CDOCKER-Andockansätze
- Andocken ausführen mit GOLD §
- Durchführung einer „in-situ“-Wirkstoffoptimierung mit klassischen Reaktionstransformationen der medizinischen Chemie und handelsüblichen Reagenzien
- Anwendung der Scaffold Hopping-Strategie oder von R-Gruppensubstitutionen „in situ“ unter Verwendung von molekularen Fragmenten aus handelsüblichen Verbindungen
§ Erfordert die Lizenz des Cambridge Crystallographic Data Centre
Auswertung
- Berechnung der Bindungsenergie mit MM-PBSA oder MM-GBSA CHARMm-basierten Methoden
- Genaue Vorhersage der relativen Liganden-Bindungsenergie für eine kongenerische Ligandenreihe mithilfe der Methode der Freie-Energie-Störung (FEP)
- Berechnung der relativen freien Bindungsenergie für eine kombinatorische Bibliothek von Liganden, die von Multi-Site Lambda Dynamics (MSLD) modelliert wurde
- Identifikation wichtiger interagierender Rückstände mithilfe eines umfassenden Sets günstiger, ungünstiger und nicht zufriedenstellender Non-Bond-Monitore
- Profilerstellung und Priorisierung von Screening-Treffern, Optimierung der Wirksamkeit und Zielspezifität
Erweiterung
- Entwurf und Optimierung kombinatorischer Bibliotheken als neue Ansatzpunkte für das weitere Screening.
- Kombination der Ergebnisse mit klassisch quantitativer Struktur-Wirkungs-Beziehung (QSAR), Fingerabdrücken und auf Quantenmechanik basierenden Deskriptoren und Erstellung erweiterter Vorhersagemodelle
- Verringerung der Toxizität mit TOPKAT und Optimierung des pharmakokinetischen Profils.
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